近年来，肺癌靶向治疗蓬勃发展，除了经典突变EGFR以外，ALK、ROS1、NTRK等少见靶点治疗亦迎来了长足进步，共同开拓着肺癌慢病化道路。其中，ALK作为少见靶点的“先锋”，已经在晚期患者的ALK-TKI靶向治疗中取得了显著进展。随着精准治疗的发展，靶向治疗的应用场景也在不断前移。作为全球首个且目前唯一一个在ALK阳性早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗显示出无病生存期（DFS）获益的III期临床研究，万众瞩目的ALINA研究更是作为最新重磅研究以口头报告形式在2023 ESMO大会的主席团研讨会环节公布。 基于此热点研究，中国医学论坛报特邀福建医科大学附属协和医院陈椿教授、云南省肿瘤医院李高峰教授和广东省肺癌研究所钟文昭教授剖析当前ALK阳性早期NSCLC围术期治疗热点、点评ALINA研究的临床意义、把脉少见靶点突变NSCLC群体的治疗方向。 陈椿 教授 医学博士，二级主任医师，教授，博士生导师； 福建医科大学附属协和医院院长，胸外科主任； 全国政协委员；台盟福建省委会副主委；台盟中央常务委员； 享受国务院特殊津贴专家； 国家卫生健康/福建省卫健委突出贡献中青年专家； 英国皇家外科学院（FRCS）院士 美国胸外科协会（AATS）会士 中华医学会胸心血管外科分会委员 中国医师协会胸外科医师分会常委/微创外科学组副组长 中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肺癌/食管癌专业委员会常委 中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主任委员 中国研究型医院学会理事会理事 福建省医师协会胸外科分会主任委员 福建省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员 福建省高校胸心外重点实验室主任 福建省胸外内镜医疗质量控制中心主任 李高峰 教授 二级教授、主任医师 博士研究生导师、博士后合作导师 云南省肿瘤医院、昆明医科大学第三附属医院副院长 全国优秀科技工作者、享受省政府特殊津贴专家 云南省有突出贡献优秀专业技术人才、云岭名医 云南省医学领军人才、省委联系专家、教学名师 国际肺癌研究协会会员 中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会常务委员 中华医学会胸心血管外科学分会胸腔镜外科学组委员 全国肺癌MDT专家委员会成员 云南省转化医学学会会长 云南省抗癌协会副理事长 云南省抗癌协会胸部肿瘤微创治疗专业委员会主任委员 云南省预防医学会常务理事兼肺癌专业委员会主任委员 云南省医学会胸心血管外科学分会副主任委员等职务 研究方向：胸部肿瘤基础研究及以微创外科治疗为主的个体化治疗 主持国家自然科学基金及科技部国家重点研发项目4项、国际合作研究项目3项、云南省应用基础及重点项目4项 在国内、外权威学术期刊发表论文100余篇，主编副主编教材及专著9部 研究成果获云南省科技进步二等奖等10项。 钟文昭 教授 广东省肺癌研究所 所长 广东省人民医院肺外科 主任医师 广东省肺癌转化医学重点实验室 主任 广东省抗癌学会 副会长 中国研究型医院学会胸外科专委会副主委 国际肺癌联盟常务理事 获2020年广东省科学技术进步奖一等奖 获2022年中华医学科技奖一等奖 国家特支计划科技创新领军人才 J Thorac Oncol associate editor Medicine Advance associate editor 2022年IASLC- Naruke Award for surgery 陈椿教授：小靶点亦有大需求，阿来替尼突破ALK阳性NSCLC治疗困境 在精准医学的推动之下，NSCLC的治疗已经全面进入了依托于基因检测的精准治疗模式。目前可检出可靶向驱动基因变异的患者中，超过一半的患者存在EGFR突变[1]，因此EGFR突变也被称为“经典突变”。随着精准治疗的发展，靶向药物也开始挑战少见靶点领域。尽管这些少见变异阳性率低，但我国肺癌患者基数庞大，小靶点亦有大需求。少见靶点TKI的问世，使这些既往预后极差的患者群体的生存较化疗时代迎来了“颠覆性”改善，疗效不可同日而语。 以发生率约为5%的ALK重排为例，一代ALK-TKI克唑替尼率先确立了ALK-TKI在ALK阳性晚期NSCLC患者治疗中较化疗的优效性。此后，ALK-TKI迎来了更新迭代。ALEX研究中，二代ALK-TKI阿来替尼一线治疗将患者中位无进展生存期（PFS）延长至克唑替尼组的3倍多（34.8个月vs 10.9个月）[2]，12个月中枢神经系统（CNS）进展率仅约为克唑替尼组的1/5（9% vs 41%）[3]，展现了强大的血脑屏障穿透能力和颠覆性的颅内获益。 随后ALESIA研究[4]进一步证实了阿来替尼在亚洲人群中的疗效优势，一线治疗中位PFS接近克唑替尼组的4倍（41.6个月vs 11.1个月），5年总生存（OS）率提升了10%以上（66.4% vs 56.0%）。在基线存在CNS转移人群中，阿来替尼的治疗获益更多：阿来替尼组的中位PFS接近克唑替尼组的5倍（42.3个月 vs 9.2个月，HR=0.17），5年OS率超过克唑替尼组的1.5倍（63.6% vs 39.3%，HR=0.40），获益幅度令人震撼。 良好的安全性是长期用药实现长期生存的基础，3级以上不良事件发生率是评估药物安全性及选择药物的一项重要指标。ALESIA研究更新数据显示，≥3级AE发生率及严重程度均低于克唑替尼组，提示长期使用阿来替尼仍具有良好的安全性[4]。 因此，自2019年至今，阿来替尼始终是《中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南》中ALK阳性晚期患者一线治疗的优选方案[5-9]。 基于在晚期患者中的优异表现，阿来替尼也将探索前移到了早期NSCLC。在新辅助方面，NAUTIKA1研究[10]中，阿来替尼用于Ⅱ~ⅢB期ALK阳性NSCLC新辅助治疗的主要病理学缓解率（MPR）和病理学完全缓解（pCR）率分别达67%和33%；NeoALK研究[11]的结果与之相近，且MPR和pCR率均高出克唑替尼组20%左右。在辅助治疗方面，此次公布的ALINA研究的结果则更加振奋人心。 不畏浮云遮望眼。从晚期到早期，从晚期一线治疗到围术期治疗，阿来替尼始终以“领路人”的角色关注着少见靶点突变患者的生存现状，不断突破ALK阳性NSCLC患者的治疗瓶颈，持续改善患者的预后和生活质量。 钟文昭教授：贡献中国力量，汇聚全球资源，阿来替尼更进一竿 ALK阳性NSCLC患者对ALK-TKI治疗的应答较好，安全性可控可管理，且能得到长期生存获益，因此ALK基因突变也被称为“钻石突变”。虽然早期患者在术后会接受辅助化疗，但是仍有接近一半的患者将出现复发[12]。为了进一步提高ALK阳性NSCLC患者的整体预后，全球学者携手开展了ALINA研究，其中，中国不仅贡献了全球第二大患者数量，更是从研究思路、研究设计等多个方面做出了突出贡献。 ALINA研究此次亮相ESMO的结果显示[13]，与以铂为基础的化疗组相比，使用阿来替尼辅助治疗完全切除的IB（肿瘤≥4 cm）至IIIA期ALK阳性NSCLC患者，可以降低患者的疾病复发或死亡风险达76%（DFS HR= 0.24，95% CI：0.13-0.43，p <0.0001）（图1）。 图1、IB-IIIA期ALK阳性患者（ITT人群）DFS 结果 同时，ITT人群中还观察到具有临床意义的中枢神经系统（CNS）-DFS获益（HR = 0.22；95% CI：0.08-0.58）（图2），意味着阿来替尼辅助治疗可降低78% CNS复发或死亡风险。在本次分析中，ITT人群阿来替尼组的中位DFS尚未达到（NE），化疗组中位DFS为41.3个月（95% CI: 28.5, NE）；目前ALINA研究中患者总生存期（OS）数据尚不成熟，将在之后更长时间的随访后公布相关数据。 图2、CNS-DFS结果（ITT人群） 这项研究中阿来替尼的安全性特征与既往研究一致，没有观察到新的非预期安全信号。阿来替尼组3/4级不良事件（AEs）发生率为30%，化疗组为31%，值得注意的是，阿来替尼组的中位治疗时间长达23.9个月，而化疗组中位治疗时间为2.1个月。两个治疗组均未观察到5级不良事件。在阿来替尼组中，仅5%的患者因不良事件退出治疗，而化疗组为13%（图3）。至数据截止时，阿来替尼组仍有20.3%的患者在治疗中。 图3、安全性总结 ALINA研究的成功，使得阿来替尼成为全球首个且目前唯一一个在ALK阳性早期NSCLC患者术后辅助治疗显示DFS获益的ALK-TKI。不仅证实了阿来替尼能够降低ALK阳性早期可切除NSCLC患者的疾病复发或死亡风险，更是将精准靶向治疗推向了更高的临床地位以及更广泛的获益人群，为少见靶点的精准治疗树立了新标杆。 李高峰教授：四大一致，ALINA研究或将引领“钻石突变”走向“治愈” 从本次ALINA研究公布的结果来看，阿来替尼在ALK阳性早期NSCLC患者中取得的成功与其在晚期患者中保持了高度一致，ALK阳性NSCLC患者的“治愈”之路已经愈发清晰可见。 最为突出的是整体疗效获益一致。既往由于药物选择有限，化疗始终是ALK+NSCLC围术期用药的标准方案。LACE荟萃分析研究结果表明，NSCLC患者经辅助化疗后5年OS率仅提高了5.4%[14]，远不能满足该群体的治疗需求。此次ALINA结果表明，对比传统的辅助化疗，阿来替尼可降低ALK阳性早期NSCLC患者的疾病复发或死亡风险达76%，且各亚组分析中，DFS获益也保持高度一致性。即使OS数据尚不成熟，但在ADAURA研究中已观察到辅助靶向治疗的DFS获益可以最终转化为OS获益，我们期待ALINA研究也能看到最终的OS获益。如同阿来替尼在晚期人群中的疗效一样，ALINA研究结果也终将改变早期患者的临床实践。 安全性数据一致。在晚期患者应用过程中，阿来替尼的安全性和患者的耐受性良好，是其成为一线治疗优选的重要基础之一。常见不良发应也可以通过对症治疗或者剂量调整得到缓解。在ALINA研究中，阿来替尼的安全性特征与既往研究保持一致，没有观察到新的非预期安全信号，且由于不良事件导致的退出治疗率从数据上也显著低于化疗组（5% vs 13%），意味着阿来替尼整体耐受性较好。至数据截止时，阿来替尼组仍有20.3%的患者在治疗中。 中枢神经系统获益一致。ALK阳性NSCLC患者群体相较于其他类型的NSCLC更易发生脑转移[15]，预后更差，是临床医生关注的重点。在ALESIA研究中，与克唑替尼相比，阿来替尼有更高的CNS客观缓解率(ORR，91% vs. 77%)和更长的持续缓解时间（DOR，HR=0.22,95% CI：0.12-0.40；P＜0.0001），可明显延缓CNS进展风险(HR 0.14,95%CI 0.06-0.30)[16]。在ALINA研究中，也观察到了具有临床意义和统计学显著性的CNS DFS获益：阿来替尼可降低ALK阳性早期NSCLC患者CNS复发或死亡风险高达78%（CNS-DFS，HR=0.22，95%CI (0.08，0.58）。这一数据提示我们，更早期地应用阿来替尼，可以进一步减少或者延缓脑转移的发生，进而改善患者的整体预后。 中国患者最关心的亚裔人群获益一致。既往，ALESIA研究已经证实了其在ALK阳性晚期NSCLC亚裔人群中应用的优势，并在大量的临床实践中得到反复印证。值得关注的是，此次ALINA研究中亚裔患者占到一半以上，因此整体研究结果可以很大程度上反映亚裔患者的治疗效果，对包括中国患者在内的亚裔人群而言极具临床参考价值。 相信此次ALINA研究的大获成功也会给其他少见靶点抑制剂的探索带来有价值的启发，从而引领肺癌少见靶点突变治疗格局不断革新、优化，最终助力打造更加广阔的少见靶点突变NSCLC的精准治疗版图！ 参考文献 1、Tan AC, Tan DSW. J Clin Oncol，2022，40(6):611-625. 2、Mok T, et al. Ann Oncol，2020，31(8):1056-1064. 3、Peters S, et al. N Engl J Med，2017，377(9):829-838. 4、2022 ESMO ASIA，LBA11. 5、《中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南2019》 6、《中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南2020》 7、《中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南2021》 8、《中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南2022》 9、《中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南2023》 10、2023 WCLC P2.01-06. 11、Zhang C, et al. 2023 AATS. 12、Pignon JP et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008;26:3552-3559. 13、Solomon B et al. ALINA: efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Presentation at: European Society for Medical oncology Congress; 2023 October 20-24. Late-breaking abstract #2075. 14、Pignon JP, et al. J Clin Oncol, 2008, 26(21):3552-3559. 15、Griesinger F et al. Brain metastases in ALK-positive NSCLC – time to adjust current treatment algorithms. Oncotarget. 2018:9(80);35181-35194. 16、Zhou C, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2019;7(5):437-446.
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